Biologie, Metastasiertem Muster und Behandlung von Patienten Mit Dreifach-negativem Brustkrebs, was ist

Biologie, Metastasiertem Muster und Behandlung von Patienten Mit Dreifach-negativem Brustkrebs, was ist

Biologie, Metastasiertem Muster und Behandlung von Patienten Mit Dreifach-negativem Brustkrebs, was ist

abstrakt

Stichwort: Basal-wie Brustkrebs, BRCA1. BSI-201, Cetuximab, Cytokeratin 5/6, PARP1

Einführung

Genexpressionsmuster von 85 Experimentellen Brustgewebe (78 Karzinome, 3 gutartige Tumoren und 4 Normalgewebe) Analysiert über Hierarchical Clustering Mit Hilfe 476-cDNA Intrinsic Gene Set der

Pathologische und molekulare Merkmale von Triple-negativem Brustkrebs

Molekulare und Pathologische Merkmale von TNBC-basal-like Brustkrebs

Eine Zweite Untersuchung der histologischen und immunphänotypische Charakterisierungen von basal-like Brusttumoren wettet sterben obigen Feststellungen. Livasy et al ausgewertet 56 Tumoren mit Bekannten Microarray-Profil, von Denen 23 Wie basal-Waren. 6 Die ergebnisse zeigten die STERBEN basal-like Tumoren gerechnet gerechnet wurden Grad 3, duktale (21/23) oder metaplastischen (2/23) Karzinome und Häufig AUSGESTELLT geographischen Nekrose (17/23) Eine Schub Grenze der Invasion (14/23), und eine Stroma-lymphatischer Antwort (13/23). Alle basal-like Tumoren getestet waren er und HER2 negativen und Illustrierten Immunreaktivität für Vimentin (17/18), Luminal Cytokeratin 8/18 (15/18), EGFR (13/18) und Zytokeratin 5/6 (11/18). Interessanter myoepithelialen Marker (dh Glattmuskelaktin, p63 und CD10) Waren selten positiv. In Übereinstimmung mit früheren Berichten, sterben konsequenteste Immunophänotyp in den Negativität für ER und HER2 und Positivität für Vimentin, EGFR, Cytokeratin 8/18 und Zytokeratin 5/6 Krieg basal-like Tumoren gesehen.

Risikofaktoren und Epidemiologische Merkmale

Prognose und Muster der Metastasierung

Die früheste Genexpressionsstudien Profilierung der basal-like-Subtyp als schlechte Prognose Untergruppe in BEZUG auf das rezidivfreie Überleben identifiziert (P &# X0003c; .01) Und das Gesamtüberleben (OS; P &# X0003c; .01); Figuren 2A und 2B). 2 Die ergebnisse gerechnet gerechnet wurden über zusätzliche und Unabhängige Datensätze Eine klare Unterscheidung zwischen Tumoren darstellt wettet, Die Eine hohe Expression von Genen, klassifiziert als Luminal A (endokrin-sensitiven Tumoren) dargestellt, MIT verglichen Denen fehlt Expression dieses Gens (dh sterben basale und HER2-positivem Subtypen). Die prognostische Signifikanz Wurde Erneut wettet. Kaplan-Meier-Analyse zeigte, Dass Patienten mit als basal-like klassifiziert Tumoren oder HER2-positivem zeigte viel kürzere krankheitsfreie Überleben (DFS) Intervalle im Vergleich zu Patienten mit Luminal A-Tumoren. 3

Prognose als über Intrinsic-Formationsglieder Defined

Antwort auf chemotherapeutischen Norm-Ansätze

römisch &# X0201c; Gezielte&# X0201d; Therapeutische Mittel

Antiangiogenesis Strategien: Bevacizumab

PARP1 Inhibition: BSI-201 und andere

Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor: Cetuximab

In Einer ähnlichen Studie, O&# X02019; Shaughnessy et al berichteten von Einer randomisierten Phase-II-Studie mit Irinotecan Wöchentlich / Carboplatin (IC) mit oder ohne Cetuximab (ICE) in 150 Patienten mit nicht ausgewählten MBC. 38 Objektive Ansprechrate Betrug 28% mit IC im Vergleich zu 33% mit ICE; Jedoch Schien sterben triple-negativen Untermenge mehr zu profitieren, mit Antworten von 30% im Vergleich zu 49% Betragen. Es gab Eine erhöhte Toxizität mit der ZUGABE von Cetuximab; vor Allem, Grad 3/4 Durchfall und Müdigkeit traten bei 35% und 20% der Patienten. Eine internationale, randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Cisplatin mit oder ohne Cetuximab in der Einstellung von Triple-negativem Brustkrebs Bewertung ist derzeit im Gange. Obwohl viel versprechend, zeigen diese Daten, dass Ersten sterben Mehrzahl der Patienten mit dreifach Rezeptor-negativem Brustkrebs kurz profitieren Werd, WENN überhaupt, von EGFR-Hemmung; Auch Strategien einschließlich EGFR Hemmung begründung wahrscheinlich Wirkstoffen zu gezielten Kombiniert verlangen.

Src-Inhibition: Dasatinib

Genexpressionsprofile Hut vorgeschlagen, dass basal-like Brustkrebs Könnte vorzugsweise empfindlich auf sterben Hemmung der Proto-Onkogen, SRC. Dasatinib, Einems potenten oral verfügbaren Inhibitor der Src-Familie-Kinasen und andere Kinasen mit antiproliferativen, antiosteoclastic und antimetastatic aktivität Würde in der Einstellung von Triple-negativen MBC vor Kurzem untersucht. 49 Eine Phase-II-Studie berichtet, sterben EINEN Klinischen Nutzen Rate von 9,2% (2 PRs und 2 SD) unter 43 Antwort-auswertbaren Patienten. Eine Dosisreduktion von 100 mg oral zu Zweimal Cams 70 mg oral Zweimal Täglich verbessert das Toxizitätsprofil. Obwohl bescheiden, ermutigende aktivität Single-Agent Würde mit Dasatinib bei Patienten Beobachtet, sterben mit Fortgeschrittenen-Dreifach negativem Brustkrebs. Da dramatische Reaktion auf Single-Agent-biologische Mittel ist nicht zu Erwarten, neue Kombinationen von Dasatinib und Chemotherapie Sind gerechtfertigt und DERZEIT erforscht.

Histondeacetylaseinhibitoren

MEK-Hemmung in präklinischen Modellen

Schlussfolgerung

Fußnoten

Dr. Anders und Dr. Carey HaBen keine relevanten Beziehungen offen zu legen.

Dieser Artikel sterben Enthält Diskussion von experimentellen und / oder unmarkiert Gebrauch von Drogen, einschließlich der verwendung von BSI-201, lt;"Kunst":"entrez-Nucleotid"."attrs": Lt;"Text":"AG014699"."term_id":"3649917"."term_text":"AG014699"gt; gt; AG014699. AZD2881, Cetuximab, Irinotecan, Carboplatin, Cisplatin, Dasatinib und Vorinostat zur Behandlung von Patienten mit Brustkrebs und Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin oder albuminbound Paclitaxel und Bevacizumab in Kombination mit Docetaxel oder Capecitabin zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs.

Referenzen

1. Perou CM, S&# X000f8; rlie T, Eisen MB, et al. Molekulare Porträts von Menschlichen Brusttumoren. Natur. 2000; 406: 747-752. [PubMed]

5. Nielsen, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunhistochemische und klinische Charakterisierung der basal-like-Subtyp von invasiven Brustkarzinom. Clin Cancer Res. 2004; 10: 5367-5374. [PubMed]

6. Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phänotypischen Auswertung der basalen artigen Subtyp von invasiven Brustkarzinom. Mod Pathol. 2006; 19: 264-271. [PubMed]

10. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Rennen, Brustkrebs-Subtypen, Überleben und das in der Carolina Brustkrebs-Studie. JAMA. 2006; 295: 2492-2502. [PubMed]

11. Matos I, Dufloth R, Alvarenga M, et al. p63, Zytokeratin 5 und P-Cadherin: drei molekulare Marker basalen Phänotyp in Brustkarzinomen Zu unterscheiden. Virchows Arch. 2005; 447: 688-694. [PubMed]

12. Narod SA. Modifikatoren von Risiko Einer erblichen Brust- und Eierstockkrebs. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 113-123. [PubMed]

13. Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 und BRCA2: 1994 und daruber Hinaus. Nat Rev Cancer. 2004; 4: 665-676. [PubMed]

14. Arnes JB, Brunet J-S, Stefansson I, et al. Plazentare Cadherin basalen und der Phänotyp von BRCA1 bezogenen Brustkrebs epithelialen. Clin Cancer Res. 2005; 11: 4003-4011. [PubMed]

15. Foulkes WD, Stefansson IM, PO Chappuis, et al. Germline BRCA1-Mutationen und Einems basalen epithelialen Phänotyp bei Brustkrebs. J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 1482-1485. [PubMed]

16. Laakso M, Loman N, Borg &# X000c5 ;, et al. Cytokeratin 14,05-positivem Brustkrebs: true basale BRCA1 Tumoren beschränkt Phänotyp. Mod Pathol. 2005; 18: 1321-1328. [PubMed]

17. Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, et al. Vorhersage von BRCA1-Status bei Patienten mit Brustkrebs unter verwendung von Östrogen-Rezeptor und basale Phänotyp. Clin Cancer Res. 2005; 11: 5175-5180. [PubMed]

23. Collett K, Stefansonn IM, Eide J, et al. Ein basalen epithelialen Phänotyp ist häufiger in Intervall Brustkrebs im Vergleich mit Bildschirm Erkannt Tumoren. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 1108-1112. [PubMed]

29. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Zentrales Nervensystem Metastasen bei Frauen, sterben Trastuzumab-basierte Therapie bei metastasierendem Mammakarzinom erhalten. Krebs. 2003; 97: 2972-2977. [PubMed]

31. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Brustkrebs molekularen Subtypen reagieren Unterschiedlich Auf die präoperative Chemotherapie. Clin Cancer Res. 2005; 11: 5678-5685. [PubMed]

33. Hudis C, Citron M, Berry D, et al. Fünf-Jahres-Follow-up von INT C9741: dosisdichte (DD) Chemotherapie (CRX) ist sicher und Wirksam. Breast Cancer Res Treat. 2005; 94 Suppl 1: S20. (Abstract 41).

35. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Kennzeichnend für &# X02018; BRCAness&# X02019; in sporadischen Krebserkrankungen. Nat Rev Cancer. 2004; 4: 814-819. [PubMed]

37. Garber JE, Richardson A, Harris LN, et al. Neo-adjuvante Cisplatin (CDDP) in &# X0201c; triple-negativen&# X0201d; Brustkrebs (BC) Breast Cancer Res Treat. 2006; 100 Suppl 1: S149. (Abstract 3074).

40. Korsching E, J Packeisen, Agelopoulos K, et al. Zytogenetische Veränderungen und Cytokeratin Expressionsmuster bei Brustkrebs: ein neues Modell der Brust Differenzierung in zytogenetische Wege der Brust Karzinogenese zu integrieren. Lab Invest. 2002; 82: 1525-1533. [PubMed]

44. Keen JC, Yan L, Mack KM, et al. Ein neuartiger Inhibitor von Histon Deacetylasen scriptaid, sterben verbessert Expression von funktionellen Östrogenrezeptor &# X003b1; (ER) in ER negativen Brustkrebszellen in Kombination Menschlichen MIT 5-Aza-2&# X02019; -deoxycytidine. Breast Cancer Res Treat. 2003; 81: 177-186. [PubMed]

51. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomisierte Studie der dosisdichte Gegenüber konventionell geplant und sequentielle Vergleich gleichzeitige Kombinations-Chemotherapie als adjuvante postoperativen Behandlung von nodalpositivem Primäre Brustkrebs: erste Bericht von Inter Studie C9741 / Krebs und Leukämie-Gruppe B-Studie 9741 veröffentlicht [Erratum in: J Clin Oncol 2003; 21: 2226] J Clin Oncol. 2003; 21: 1431-1439. [PubMed]

54. Farmer H, McCabe N, Herr CJ et al. Targeting der DNA-Reparaturdefekt in BRCA mutierten Zellen als therapeutische Strategie. Natur. 2005; 434: 917-921. [PubMed]

55. Foulkes WD, Brunet J-S, Stefansson IM, et al. Die prognostische bedeutung der basal-like (Cyclin Ehigh / p27low / p53 + / glomeruloid-mikrovaskulären Gewinnung: +) Phänotyp von Brustkrebs BRCA1 bezogen. Cancer Res. 2004; 64: 830-835. [PubMed]

ZUSAMMENHÄNGENDE BEITRÄGE